一九九六年十一月，致命的病毒瘟疫爆发于美国费城，几乎同时全世界各大城市也发现同样的病例，这无药可治的病毒在短短一年的时间杀害了全球五十亿的人口，百分之九十九的人类在地表消失殆尽。到了二零三五年，剩下的人类苟延残喘的居住在地底下，地表己经被不受病毒影响的动物们所占据。在食物和饮水的缺乏之下，人类的前途岌岌可危，为了重新回到地面，科学家们从监牢的犯人中找到了“志愿者”詹姆斯柯尔（布鲁斯威利饰），籍由时光旅行的技术将柯尔送回一九九六年病毒流行爆发之前，企图发掘当初病毒事件的真相，并找出未变体之前的病毒样本，以研发出克服此病毒的疫苗。而一切侦查的焦点均指向病毒学权威高温博士之子杰菲高温（布莱德彼特饰）所率领的“十二猴子军”，一个保护动物权益的地下革命恐怖组织。在侦查的过程中，柯尔遇见了心理医师凯瑟琳蕾莉（麦德琳史道威饰），她起初并不相信柯尔是从未来世界来的人，但后来相信了他并决定阻止十二猴子军的行动。